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2016年8月7日 星期日

《不該被殺掉的微生物》:坊間最好的Microbiota入門書






    肥胖會傳染? 吃大便治腸炎?


    近年來 Microbiota 這門科學新領域火紅,最有名的是『肥胖會傳染』這個概念及相關的實驗。


    這是Jeff Jordon 2006 在 <Nature> 一系列的經典研究 ,所嘗試回答的問題。他們團隊發現胖老鼠的腸道細菌組成,和正常老鼠的不一樣。如果把胖老鼠的腸道細菌,轉移到無菌老鼠的腸道,也會讓無菌鼠變更胖。因此,才會有『肥胖會傳染』這樣的假說產生。

    而在人體,他們團隊也發現,胖子和瘦子的腸道細菌組成也不一樣。而如果胖子瘦下來的話,他腸道裡的細菌組成也會改變。這些研究,十年內被引用次數已達3-4000次 (from google scholarship),非常可怕的數字。因為話題性十足,媒體瘋傳,Jeff 也成為2015媒體預測諾貝爾醫學獎的熱門候選人。

    另外,NEJM 2013 那個著名的 『吃大便治腸炎』臨床試驗,是腸道細菌可以治療疾病的一個重要里程碑:

    讓反覆發作的困難梭狀桿菌腸炎患者接受治療,傳統吃抗生素 vs 糞便移植 (也就是吃正常人大便,用鼻胃管灌或用大腸鏡灑)。雖然非常噁心,但效果非常非常好。31% vs 94%的治癒率。也因為吃大便的效果太好,提早結束,讓剩下的患者通通都吃大便 XDD

    而我認為這是一本坊間最好的Microbiota入門書。


    細菌,可能人類的代謝、免疫力、認知的形成相關

    Microbiota (人體微生物相),是指人體內的另一個小宇宙:細菌。
    你身體裡,90%的細胞都不屬於你自己,99%的獨特基因也不是你的。

    是細菌的。

    這些細菌加起來的重量,大約 1.5 公斤,大多在腸道,而目前科學界認為,這些細菌其實是長期以來所忽略的重要器官。

    吃下去的食物,15%的熱量是靠他們的分解才能吸收,體內許多重要的化學物質,都是他們所製造產物的延伸物。最有名的是,Vit K 其實是細菌製造的,是血液凝結的關鍵因子。但還有很多細菌產生的複雜物質,與人體互動的方式,其實都還不清楚,是目前這門新興科學所研究的重點。細菌,可能人類的代謝、免疫力、認知的形成相關。

    也就是說,這領域的科學家,嘗試想用這個全新的方法學,嘗試理解為什麼全球不分貧富,為什麼都開始大規模開始流行相同的疾病:肥胖、免疫疾病(過敏、氣喘、腸炎、type I DM等),甚至是自閉症。甚至,或許可以用這個新的方法預防或治療這些疾病。


    『抗生素可以增肥』的動物模型


    而作者其實是Microbiota 界的大師,他的成名作是:做出『抗生素可以增肥』的動物模型。

    全球畜牧業很早就發現,農夫越早給雞、牛、豬吃抗生素,這些雞牛豬就可以長得更大更肥。而且不管是吃哪一種抗生素,都有增胖的效果。

    因此作者假說,是抗生素本身造成的腸道內微生物群Microbiota的改變,所造成的影響。而不是藥物本身的副作用,所造成的影響。 而為什麼越早吃抗生素,可以讓小豬變得更胖呢?

    作者提出一個最簡單的假說來解釋,越早干擾腸道內微生物群的總體平衡,所造成的後續影響越大。而在小豬身上,這個影響就是體重變重。 作者的團隊厲害之處,就是建立起第一個動物模型(animal model )。證明吃抗生素的小豬,會變胖。而且變胖,是因為腸道細菌被改變。

    首先他先批評前面Jeff Gordon的肥胖會傳染的理論,模型上有重大問題(胖鼠沒有Leptin基因,且瘦鼠是無菌鼠,這兩者在自然界不存在。然後他說明了他們團隊在<Nature>及<Cell>,這種等級的雜誌所做出來的研究, 非常有說服力。

    STAT model:實驗組在小老鼠的飲水中加入低劑量的抗生素,然後發現比對照組,小老鼠都更胖了 (DEXA下多了15%的體脂肪)

    FatSTAT model: 延伸 STAT 的發現,實驗組用抗生素+高脂飲食 ( 模擬現代垃圾食物飲食),發現有強烈的加乘效應,尤其在女老鼠身上。實驗組可以比對照組胖100%

    TransSTAT model:把前述變胖老鼠的大便,打到無菌但正常基因的老鼠胃裡面,發現無菌老鼠也變胖了。證實是細菌的改變,讓老鼠變胖;而不是抗生素本身的藥物副作用,讓老鼠變胖。

    作者用他的模型嘗試說明,其實全球肥胖瘟疫,不單單只有垃圾食物盛行這個因素,其實抗生素的廣泛濫用,也是一個非常重要的因子。


    抗生素讓你變胖、氣喘、自閉


    另外,作者還有一個重要的論點是『微生物平衡』,所延伸出的推論十分顛覆。

    先說結論:小孩子三歲以前,盡可能避免使用抗生素。否則可能會增加氣喘、過敏、自體免疫性腸炎、type I DM 、肥胖、自閉症等疾病的機率。
    理由是,人體內的微生物群,其實是跟人一起共同演化而來的,幾十萬年下來演化到一個平衡。

    就好像電路板一樣,我們身體的新成代謝、免疫力、認知能力,都跟寄宿在身體的微生物群整合在一起,同時發展。

    『在生命早期的關鍵窗口,如果打亂了微生物相Microbiota的形成,足以改變宿主的發育方向』

    如同著名電影<美麗境界>裡面,賽局理論大師John Nash 所言,平衡狀態一旦受到干擾,就會發生不好的事情。最有名的例子,就是國中就學過的生態圈及生物多樣性的理論,牽一髮而動全身,如果關鍵物種被破壞,整個系統會崩潰。 書中舉了有趣的例子,黃石公園早年認為野狼是壞東西,把野狼通通趕出。 結果是,野狼移出 -> 麋鹿暴增 -> 柳樹被吃光 -> 海貍沒有柳枝蓋水壩 -> 河岸坍塌 -> 水鳥不來 -> ………..,整個系統大亂。

    回到小朋友使用抗生素的這個問題上,幾乎全世界都一樣,小朋友發燒感冒去看醫師,口服抗生素就給下去了,所有醫師都知道,絕大部分只是病毒感染自己會好,只有不到 1%會有細菌感染變成肺炎的可能。但誰知道他是不是肺炎那一個呢? 如此抗生素濫用的情形,用抗藥性這種道德呼籲,是不可能解決的。

    但如果抗生素濫用,也會造成小朋友體內微生物平衡失調,『尤其是在生命早期的關鍵窗口,如果打亂了微生物相Microbiota的形成,足以改變宿主的發育方向』

    寶寶成長時,『他們發育的脈絡(新陳代謝、免疫力、認知能力),已經和古老的微生物群合作下完成』,幾萬年來都如此。

    而如果這個『微生物平衡』假說真的成立,就代表,小孩子若濫用抗生素,很有可能會增加小朋友的氣喘、過敏、自體免疫性腸炎、type I DM 、肥胖、自閉症的機率。而作者在書中提到了許多大型流行病學的世代追蹤(cohort)研究,也證實了這一點。以後或許會改變臨床上的常規治療。小孩子三歲以前,盡可能避免使用抗生素。


    有趣的細節


    作者其實是大師級人物, 美國感染科醫學會 IDSA主席,美國國衛院 NIH 人體微生物研究計畫 (HMP) 的主持人,早期是做 H.p 研究起家的,論文隨便就是幾百個引用次數。

    但閱讀這本書的過程,卻完全沒有以前醫學院上微生物或感染科那種晦澀感,一大堆看不懂的細菌,分類複雜,難以想像。

    反倒是像偵探一樣,讓作者帶著你的思緒,抽絲剝繭。從你以為你不知道的,告訴你一些線索,發現喔~原來如此。也從你早就知道的,慢慢提問,告訴你,其實根本就不是那回事。讀起來十分過癮,腦洞大開。

    而這本書的核心概念也很有趣,感染科權威醫師叫大家不要用抗生素,不只是抗藥性菌種造成無藥可用,更重要的是,抗生素還會破壞你的健康,尤其是小朋友的健康。

    藥廠應該會哇哇叫吧,不過相對之下,商機也隨之而來,把大便純化成益生菌,或是做成膠囊等等。甚至有家新興的明星公司才成立五年,就在那斯達克掛牌。


    結語


    目標讀者:想快速認識 Microbiota 這門新領域的人,感染科、胃腸科、減重外科醫師。

    Take home message:沒事別亂吃抗生素了,多喝點養樂多吧!

    參考論文:Nature 488.7413 (2012): 621-626.Cell, Volume 158, Issue 4, 14 August 2014, Pages 705–721